Fotosensibilizzanti: la loro efficacia nella terapia fotodinamica parodontale non chirurgica

 

In tempi recenti, il costante sviluppo di protocolli terapeutici presentanti mini-invasività, minima traumaticità e rispetto conservativo dei tessuti, ha trovato ampia diffusione in medicina. I recenti protocolli clinici di parodontologia si adattano pedissequamente a questa sostanziale, ma necessaria, evoluzione . La selezione di tecniche chirurgiche costituisce in modo sempre più precipuo una direzione da adottare esclusivamente quando le tecniche di parodontologia non chirurgica per la risoluzione di foci infiammatorie/infettive falliscano, inducendo recidive scarsamente predicibili per la conservazione degli elementi dentali.

Nell’ambito di una precisa identificazione del rischio parodontale del paziente e nella progettazione di un piano terapeutico orientato alle specifiche necessità sistemiche, immunitarie e di compliance, sono state sviluppate terapie di supporto in grado di incrementare sensibilmente il successo nella attenuazione di popolazioni batteriche parodontopatogene. Incrementare tali risultati, costituisce il primo obiettivo deldegli specialisti orali e della moderna parodontologia non chirurgica.

Tra i sistemi a supporto della terapia di scaling e root planing , suggerita principalmente, in protocolli FULL MOUTH E ONE STAGE FULL MOUTH Disinfection, si riconosce la terapia fotodinamica antimicrobica (Anti-microbic Photodinamic Therapy – A-PDT).

La A-PDT sfrutta il dispensamento di agenti fotosensibilizzanti e cromofori, particolari coloranti in sospensione o miscela a fase liquida, in grado di determinare a livello subgengivale ed in aree di complessa detergibilità, la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e di atomi di ossigeno singoletto, presentanti peculiari caratteristiche di citotossicità batterica.

La formazione di tali specie reattive è mediata dalla stimolazione luminosa subgengivale a particolari lunghezze d’onda, generalmente contenute entro i 600 nm. Risulta di fondamentale importanza per l’operatore, la precisa conoscenza dei fotosensibilizzanti ritenuti efficaci in letteratura, i principali protocolli e il meccanismo d’azione di tali composti per la realizzazione di trattamenti clinici razionali, mirati ed efficaci.

Fotosensibilizzanti: caratteristiche e meccanismo d’azione

Kikuchi, in una complessa revisione del 2015, ha descritto la A-PDT come un processo sollecitato, incrementato e integrato da composti sensibili e reagenti alla luce e stimolazioni luminose a lunghezze d’onda superiori a 380 nm ma comprese entro i 700 nm con optimus di efficacia tra i 600 e i 660 nm. La luce, in tale spettro di azione, è emessa da apparecchi laser a ridotta fluenza, principali attori della terapia laser a basse dosi di energia. (Low level laser Therapy –LLLT).

Scopo ultimo della terapia fotodinamica è l’incremento di efficacia del processo di riduzione della carica batterica in aree di complessa detergibilità meccanica quali fornici di forcazione, aree di grave sondabilità e/o tasche parodontali con morfologia e topografia complicata in biotipi tissutali estremamente sottili. In tali aree è dispensato un composto in soluzione, sospensione o miscela omogenea liquida presentante peculiare reattività alla stimolazione luminosa. Raggiunto da luce a particolare lunghezza d’onda (generalmente variabile per produttore e struttura chimica), il composto è in grado consentire il rilascio di ossigeno allo stato singoletto, Ioni Superossido e, nei composti più evoluti, il rilascio di specie reattive dell’ossigeno e radicali liberi, fortemente citotossici per le specie batteriche anaerobie. Kharkwal nel 2011 ha valutato l’elevata capacità di denaturazione proteo/enzimatica delle ROS indotte dalla stimolazione di fotosensibilizzanti oltre ad una evidente attitudine alla dissoluzione delle proteine di membrana batteriche, con successivo scompenso osmotico intracitoplasmatico e destrutturazione della cellula. Ulteriori analisi sono state condotte sulle capacità di degradazione ribosomiale e sugli enzimi di trascrizione per valutare l’effetto delle ROS foto-indotte sull’attività replicativa batterica. Kamogashira e coll. nel 2015, hanno evidenziato attività delle ROS e dell’ossigeno singoletto sul t-RNA, nell’induzione di stress su Reticolo Endoplasmatico, nella denaturazione di canali ionici di membrana e nella destrutturazione della matrice extracellulare.

Lo sviluppo di nuove tecniche produttive e di sintesi industriale, ha concesso la produzione e il consolidamento di numerosi composti fotosensibilizzanti, con differenti optimus di efficacia e presentanti vantaggi e svantaggi clinici dei quali risulta chiara l’importanza conoscitiva nondimeno alla luce delle nuove evoluzioni in patologia orale e nelle terapie oncologiche.

Fotosensibilizzanti a confronto.

I primari effetti anti microbici della terapia fotodinamica, ottenuti peraltro in modo involontario, sono stati evidenziati a partire dal 1940. L’evoluzione della tecnica sintetica industriale ha condotto allo sviluppo di nuovi fotosensibilizzanti in grado di incrementare l’efficacia della terapia di scaling e root planing subgengivale (SRP) per mezzo di un progressivamente maggiore apporto di ROS. Obiettivo ultimo dell’evoluzione produttiva di tali composti è l’aumento finale di produzione foto indotta di specie reattive derivate dall’ossigeno.

L’attenzione a tale tipologia di composti è incrementata smisuratamente per la sua aspecificità tossica nei riguardi delle strutture batteriche, costituente il forte limite della terapia antibiotica, in tempi recenti interessata da importanti dibattiti e contraddittori per il crescente sviluppo di resistenze farmacologiche.

Estere di Ematoporfirina: ed Ematoporfirina in acido cloridrico: Dobson e coll. nel 1992, hanno per primi dimostrato la letalità in vitro di pigmenti fotosensibilizzanti in un articolo milestone che ha aperto la strada alla concezione del pigmento cromoforo, noto in biologia animale e vegetale, nella catalizzazione di fenomeni biologici e reazioni chimiche.

 

Blu di Toluidina: Wilson nel 1993, nel 1997 Bhatti e coll. e Matevski e coll. nel 2003, hanno valutato l’attività del pigmento cromoforo Blu di toluidina nell’attività anti batterica, valutando che ad una stimolazione di 4,4 joule di energia, si ottiene una pressochè integrale destrutturazione della membrana e delle sue strutture proteiche. In vitro si ottiene una integrale riduzione delle principali specie parodontopatogene. Il pigmento risulta essere indicato nel trattamento adiuvante subgengivale foto indotto. Il protocollo presenta una proporzionalità diretta tra tempi di esposizione e potenza in output della luce con spiccato effetto antimicrobico su Porphyromonas Gingivalis.

Blu di Metilene: Chan nel 2003 ha concluso che in una coltura batterica replicante le condizioni fisico/chimiche del biofilm orale, l’irradiazione laser effettuata con adeguato rapporto tra lunghezza d’onda e potenza di emissione per un tempo di almeno 60 secondi, può ridurre il rischio di recrudescenza di infezioni batteriche subgengivali e ricolonizzazioni in aree a complessa detergibilità, se dispensato come trattamento adiuvante di una terapia di debridement meccanico. Il blu di metilene dimostra efficacia in vitro in condizioni sperimentali sulle principali entità batteriche parodontopatogene: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia e Streptococcus sanguinis.

L’efficacia del blu di metilene come pigmento complesso fotosensiblizzante è stata appurata utilizzandolo in soluzione a miscela omogenea idrosolubile e come pigmento caricato in particolato nanosferico polimerico da Klepac-Ceraj e coll. nel 2011. Il pigmento caricato in nano sfere di acido poliglicolico (PGA) si dimostra infatti efficace nell’induzione alla formazione di specie reattive dell’ossigeno dopo irradiazione laser a condizioni sperimentali. Si evidenzia una maggiore persistenza del pigmento in aree di complessa raggiungibilità. Operare una selettiva scelta tra organi target utilizzando un pigmento in fase liquida risulta estremamente complesso. La riduzione del danno collaterale e indesiderato in aree di tessuto da preservare per la guarigione tissutale, costituisce carattere prioritario nella selezione di un protocollo parodontale non chirurgico, a rispetto dei parametri di non invasività e micro-traumaticità. Il rilascio mirato e controllato del pigmento in polimeri precaricati, riduce sensibilmente l’over treatment da ROS in aree subgengivali, scongiurando lesioni in tessuti integri. Tale protocollo, in combining con una terapia SRP, può contribuire ad un sensibile incremento dell’healing tissutale.

 

Poli-L-Lisina e Clorina E6 coniugata: Souko e coll. nel 1998, hanno dimostrato l’efficacia del pigmento fotosensibilizzante irradiato in vitro in condizioni sperimentali su Porphyromonas gingivalis e Actinomyces viscosus.

Indocianina verde: Topaloglu e coll. nel 2013 hanno rilevato l’efficacia del pigmento indocianina verde dopo irradiazione laser a 809 nm in emissione in lunghezza d’onda nella riduzione della carica batterica in colonie di Streptococcus Aureus e Pseudomonas aureoginosa organizzate in biofilm e antiboitico-resistenti.

Nagahara e coll. nel 2013 hanno dimostrato che il pigmento indocianina verde, Caricato in particolato nanosferico, si rivela efficace nella riduzione della carica batterica di colonie di Porphyromonas Gingivalis dopo irradiazione con laser a diodi con potenza di emissione a 0.5 watt e 805 nm in lunghezza d’onda.

Safranina: Voos e coll. nel 2014 hanno dimostrato maggiore efficacia del pigmento Safranina dopo esposizione a irradiazione laser rispetto alla sola esposizione a clorexidina 0,20% su campioni post scraping ex vivo di Streptococcus gordonii, Streptococcus mutans, Fusobacterium nucleatum, Aggregatibacter actinomycetemcomitans e Porphyromonas gingivalis. I metodi non hanno tuttavia dimostrato efficacia dopo coltura di 72h.

Ftalocianina: Wood e coll. nel 1999 hanno dimostrato l’efficacia di penetrazione del pigmento Ftalocianina in scraping ex vivo di biofilm fortemente stabilizzati e in colture prolungate a condizioni sperimentali.

Cloruro di Fenotiazina: Lulic nel 2009, Sigusch nel 2010 e Schneider e coll. nel 2011 hanno dimostrato con studi in vitro, le capacità di riduzione di parodontopatogeni gram positivi e gram negativi in condizioni sperimentali e in biofilm sintetici simulati. I protocolli di irradiazione a ridotte potenze di emissione (minori di 100mw di potenza in output e 660 nm in lunghezza d’onda) in vivo randomizzati e controllati, hanno evidenziato le capacità di riduzione di colonie antibiotico resistenti di Fusobacterium Nucleatum in pazienti affetti da quadri di parodontite aggressiva a rapida insorgenza. Stein e coll. nel 2009, hanno rilevato capacità di induzione alla proliferazione e un incremento della proteosintesi in osteoblasti di derivazione umana a condizioni sperimentali in vitro dopo irradiazione laser a ridotta potenza in output preceduta da esposizione delle popolazioni cellulari SaOS-2 al cloruro di Fenotiazina. Ramos e coll. nel 2016 hanno dimostrato le capacità di riduzione di difetti parodontali, carica batterica e indici flogistici dopo trattamento non chirurgico SRP combinato con PDT LLLT / Fenotiazina-mediato rispetto al solo trattamento SRP in uno studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco su campione di pazienti affetti da Diabete Tipo 2. L’uso del fotosensibilizzante irradiato a livello subgengivale ha evidenziato maggiore efficacia nel ripristino della functio-laesa parodontale e nella mitigazione delle alterazioni flogistiche oltre ad una più rapida guarigione in situ supportata da più rapidi decrementi degli indici parodontali flogistici considerati.

Aspetti clinici in vivo:

Bonito e coll. in una revisione sistematica del 2005, hanno dimostrato l’effettiva impossibilità di provvedere ad una integrale rimozione dei batteri patogeni all’interno di solchi e tasche ad ampia sondabilità (maggiori di mm 5). Convenzionalmente i vantaggi di una terapia antimicrobica fotodinamica a supporto di un SRP sono prettamente ravvisabili nella possibilità di raggiungimento di aree interstiziali di complessa strumentabilità meccanica mediante un medium in fase liquida e nella selettività degli organi bersaglio. Tale caratteristica è associata alla necessaria foto attivazione per irradiamento del pigmento dal quale si ingenera la produzione di specie reattive dell’ossigeno e la selettiva colorazione di aree batteriche patogene. Tale proprietà consente di impedire il danneggiamento di cellule dell’organismo ospite.
l’ibridazione di tecniche meccaniche e fotocitotossiche, incrementano sistematicamente e preminentemente negli studi in vitro, l’efficacia della terapia parodontale non chirurgica. Risultati confortanti in vivo, peraltro, sono stati segnalati in revisioni della letteratura negli ultimi 10 anni.

Atieh e coll. nel 2010 hanno evidenziato l’associazione tra aPDT combinata a SRP nel conseguimento di migliori risultati al termine della terapia parodontale non chirurgica, esprimibili in guadagni di attacco clinico, riduzione delle recessioni, riduzione dei tempi di guarigione e rapida remissione dalle alterazioni flogistiche del parodonto superficiale e marginale dopo terapia causale. Indici di sanguinamento e valutazioni obiettive dell’edema residuo post-terapeutico, hanno completato la valutazione finale. Azarpazhooh e coll. nel 2010, in simili condizioni sperimentali, non hanno rilevato benefici addizionali in terapie aPDT stand alone rispetto a trattamenti effettuati in combinata con SRP o SRP stand alone. Tali risultati indicano che l’aPDT può costituire la naturale integrazione di un precedente protocollo di rimozione meccanica dei depositi. Sgolastra e coll. nel 2013 hanno rilevato che protocolli di aPDT successivi alla convenzionale rimozione meccanica mediante SRP consentono un più rapido ottenimento di risultati a breve termine individuati con indici flogistici e guadagni di attacco clinico. Smiley e colleghi, nel 2015 hanno confermato la presenza di moderati incrementi dei risultati a lungo termine in protocolli concernenti terapie aPDT ibridate con SRP rispetto a terapie SRP stand alone, senza tuttavia ottenere livelli di significatività statistica. Shibli e coll. nel 2003 e Dörtbudak e coll. nel 2001, hanno ottenuto i primi risultati confortanti in vitro su aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella spp. , Fusobacterium spp. e streptococcus beta haemoliticus ottenendo riduzioni del 100% delle colonie dopo aPDT in condizioni sperimentali dopo estrazione per scraping in siti affetti da perimplantite. Hayek e coll. nel 2005 hanno ottenuto risultati confortanti in vivo, riducendo in modo significativo le alterazioni flogistiche da mucosite perimplantare in seguito a terapia aPDT e SRP congiunta rispetto a protocolli SRP stand alone. I risultati spesso contrastanti delle revisioni sistematiche, sono condizionati da fattori concernenti la selezione degli articoli, i criteri di inclusione ed esclusione e dalle condizioni baseline dell’ospite. Le alterazioni sistemiche, età, sesso ed assunzione di farmaci modificano in modo sensibile la risposta ai trattamenti foto citotossici. Tali discrepanze sono ravvisabili nelle reviews quanto nei case report o negli studi randomizzati con esteso campionamento.

Sviluppi futuri in patologia orale.

A completamento dell’ampio spettro di utilità concesse dalla terapia fotodinamica, si evidenziano i recenti sviluppi nel trattamento di lesioni orali a plausibile evoluzione maligna. Fabio e coll. in uno studio sperimentale del 2016 su modelli murini, hanno dimostrato il potere fungicida della terapia fotosensibilizzante attuata mediante aPDT LLLT e pigmento blu di metilene. La riduzione delle colonie di miceti, valutata micro e macroscopicamente, si è rivelata superiore rispetto a quella riscontrata dopo l’esposizione a un noto antimicotico d’elezione nel trattamento delle candidosi orali (nistatina). Un primo case report del 2006 di Aghahosseini e coll. , analizza le potenziali capacità foto citotossiche e apoptotiche della aPDT LLLT su lesioni orali lichenoidi. Nel caso di Lichen Planus orale trattato, l’utilizzo del pigmento blu di metilene, si è rivelato efficace al pari dei corticosteroidi d’elezione nella gestione dell’infiltrato linfocitario responsabile delle patognomoniche lesioni biancastre e degli orli perimetrali eritematosi tipicamente osservabili nei LPO. La aPDT si è rivelata efficace, inoltre, nella gestione delle algie urenti rilevate pre trattamento.

Tromberg nel 1990, Huang nel 2005 e Konopka nel 2007 hanno valutato l’efficacia dei pigmenti Porfimer Sodico e dell’Acido 5-aminolevolunico (ALA) nel trattamento del Carcinoma orale a cellule squamose. Il pigmento Photofrin® è stato dispensato in studi clinici randomizzati in vivo su casi controllati a 15 anni, in pazienti presentanti lesioni orali istologicamente ascrivibili a carcinoma squamocellulare agli stadi di esordio. L’assunzione parenterale (alla dose di 2mg/kg) a 48h dal trattamento fotosensibilizzante a 600 nm in lunghezza d’onda, si è rivelata la metodica di assunzione in grado di fornire la maggiore assorbanza di pigmento nel volume della lesione. Il Porfimer sodico si è rivelato efficace nel contenimento di lesioni tumorali agli stadi iniziali, nella riduzione del rischio di infiltrazione sub-epiteliale e della formazione di secondarismi. I risultati hanno inoltre dimostrato la capacità del pigmento di salvaguardare gli attigui tessuti orali integri non interessati dalla displasia cellulare.

Urge la necessità di focalizzare studi e valutazioni in vitro ai fini di una progressiva standardizzazione dei protocolli. E’ opportuno fornire indicazioni razionali all’applicazione della terapia antimicrobica fotodinamica uniformando le condizioni baseline dei pazienti selezionati a compromissioni sistemiche e immunitarie. Tali condizioni, alterano la risposta flogistica e risultano fra i principali parametri in grado di fornire risultati fortemente contrastanti nelle ampie reviews disponibili in letteratura. Se pare sempre più chiara l’efficacia addizionale che l’uso dei pigmenti cromofori/fotosensibilizzanti possa fornire ad una comune SRP, emerge, peraltro, la fondamentale necessità di stabilire la sua efficacia a lungo termine in studi con campioni progressivamente più ampi. Tali parametri potranno fornire globale e accettata validazione clinica e scientifica ad una terapia che integra, completa e migliora la vision di mini invasività e mini traumaticità tissutale necessaria nella knowledge della moderna parodontologia non chirurgica.

Revisione letteratura Dr. Matteo Fanuli

Si ringrazia l'Accademia Italiana di Ricerca Orale per la gentile concessione

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